(Η μάχη αναφέρεται ως συμβατική ημερομηνία με την έννοια ότι δεν είμαστε σίγουροι για την ακρίβεια της ημέρας κατά την οποία έλαβε χώρα η σύγκρουση)
O στρατός του Μεγάλου Αλεξάνδρου συναντάται για πρώτη φορά με τον στρατό των Περσών σατράπηδων της Δυτική Ασίας στον Γρανικό ποταμό (σημερινός Biga Çayı, στο Τσανάκ Καλέ, στην ευρύτερη περιοχή του Ελλησπόντου). Οι Πέρσες παρατάχθηκαν πίσω από το ποτάμι για κάλυψη από τον πυκνό σχηματισμό της ελληνικής φάλαγγας και ο στρατός τους αποτελείτο από το προσωπικό ιππικό των σατράπηδων, πεζικό και Έλληνες μισθοφόρους οπλίτες υπό τον Μέμνονα τον Ρόδιο. Ο Αλέξανδρος παρατάχθηκε με τη φάλαγγα στο κέντρο, ιππικό στις δύο πτέρυγες και τους Έλληνες συμμάχους πίσω του ως εφεδρεία.
Παρά τις παραινέσεις του Παρμενίωνα να γίνει διάβαση σε άλλο σημείο μακρυά από τους Πέρσες και να επιτεθούν την επομένη (η ώρα ήταν ήδη προχωρημένη όταν έφτασαν οι Έλληνες στο σημείο) ο Αλέξανδρος επιτέθηκε αμέσως. Την επίθεση ξεκίνησε ο Παρμενίων στα αριστερά. Οι Πέρσες κινήθηκαν να ενισχύσουν το πλευρό τους αφαιρώντας μονάδες από το κέντρο αλλά ξαφνικά ο Αλέξανδρος οδήγησε το ιππικό των Εταίρων διασχίζοντας διαγώνια το πεδίο της μάχης και σαρώνοντας το περσικό κέντρο.
Αντεπίθεση των Περσών έδειξε να κλονίζει την ελληνική επίθεση προς στιγμή. Σε ένα επεισόδιο Πέρσης σατράπης κατάφερε ένα χτύπημα στον Αλέξανδρο αλλά πριν τον χτυπήσει και δεύτερη –και πιθανώς μοιραία- φορά, ο Κλείτος ο Μέλας του έκοψε το χέρι σώζοντας τον Αλέξανδρο. Τη στιγμή εκείνη, η επέμβαση της φάλαγγας, που είχε κατορθώσει να διασχίσει το ποτάμι κομμάτιασε την περσική παράταξη.
Οι Έλληνες μισθοφόροι των Περσών εγκαταλείφθηκαν και ο Αλέξανδρος τους σκότωσε ή εξανδραπόδισε όλους, για παραδειγματισμό. Ήταν η πρώτη αλλά όχι και η τελευταία νίκη του Αλεξάνδρου. Οι πύλες της Ασίας ήταν πλέον ανοιχτές.
