Ο Β΄ Παγκόσμιος πόλεμος βρίσκει το Καστελλόριζο με αισθητά μειωμένο πληθυσμό, ο οποίος υποδέχθηκε ενθουσιωδώς Άγγλους κομάντος που αποβιβάσθηκαν στο νησί την αυγή της 24ης Φεβρουαρίου 1941. Παρόλα αυτά, οι σύμμαχοι έφυγαν και γύρισαν πάλι οι Ιταλοί.
Στις 13 Σεπτεμβρίου του 1943, το Αντιτορπιλικό «Ναύαρχος Κουντουριώτης» με κυβερνήτη τον Αντιπλοίαρχο Ε. Μπαλτατζή, αποβιβάζει στο Καστελλόριζο άγημα που υψώνει την Ελληνική σημαία στο νησί. Το Καστελλόριζο είναι το πρώτο κομμάτι Ελληνικής γης που απελευθερώνεται.
Το 1945, οι Καστελλοριζιοί επιστρέφουν στην πατρίδα τους σε τρεις αποστολές. Η τελευταία είχε σοβαρές απώλειες, αφού ξέσπασε πυρκαγιά στο πλοίο «Εμπάιρ Πατρόλ», το πλοίο στο οποίο επέβαιναν, με αποτέλεσμα να πνιγούν 33 άνθρωποι και να καούν αρκετοί.
Το νησί πολλές φορές βομβαρδίστηκε, κάηκε, λεηλατήθηκε και γενικά καταστράφηκε εντελώς. Παρέμεινε υπό συμμαχική στρατιωτική κατοχή, όπως και τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, μέχρι τις 7 Μαρτίου του 1948, οπότε ενώθηκε επισήμως με την Ελλάδα.