Τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα του Messerschmitt Bf 110 είχαν καταστεί αρκετά διαυγή προτού ακόμη ξεσπάσει ο Δεύτερος Παγκόσμιος Πόλεμος. Έτσι από το 1937 κιόλας, ξεκίνησαν οι πρώτες σκέψεις και συζητήσεις γύρω από την πιθανότητα αντικατάστασής του με ένα πιο βελτιωμένο δικινητήριο. Αυτό έμελλε να είναι το Messerschmitt Me 210 που προοριζόταν για τρεις ρόλους: α) του βαρέως μαχητικού, β) ελαφρού βομβαρδιστικού καθέτου εφόρμησης και γ) αναγνωριστικού. Έως εκείνη τη στιγμή, το Bf 110 ήταν μακράν το καλύτερο αεροσκάφος του είδους του στο στόλο της Luftwaffe.
Οι εργασίες σχεδιασμού του Me 210 έτρεχαν παραλλήλως με εκείνες του Arado Ar 240, όπου κατασκευάστηκαν όχι περισσότερα από δεκατέσσερα αεροσκάφη (με την παρθενική του πτήση να πραγματοποιείται τον Ιούνιο του 1940), αλλά δεν πήρε ποτέ εντολή μαζικής παραγωγής του. Το Υπουργείο Αεροπορίας του Ράϊχ προχώρησε σε μια αρκετά παράτολμη και πρωτόγνωρη κίνηση, προβαίνοντας σε παραγγελία 1.000 Me 210, προτού καν ολοκληρωθεί κάποιο, αποκλειστικά επί τη βάσει των πρωταρχικών σχεδίων του.
Το πρώτο πρωτότυπο ήταν έτοιμο στις 2 Σεπτεμβρίου 1939 (μόλις την επομένη της ναζιστικής εισβολής στην Πολωνία), διατηρώντας κάποια από τα βασικά χαρακτηριστικά του προκατόχου του, Bf 110, όπως το διθέσιο διαυγές κόκπτιτ με τον πιλότο και τον πυροβολητή καθημένους με πλάτη ο ένας προς τον άλλον, πτέρυγες τοποθετημένες πιο μπροστά από το μέσον της ατράκτου, σύστημα προσγείωσης και ουραίο τμήμα. Το αεροσκάφος τροφοδοτείτο από δύο κινητήρες DB 601A, τους ίδιους δηλαδή με του Bf 110 της σειράς C, που υπήρξε και η πιο δημοφιλής, ίσως και η πιο επιτυχημένη. Παρ’ όλα αυτά, τα αποτελέσματα της πρώτης πτήσης ήταν ολωσδιόλου αποθαρρυντικά με τον ικανό πιλότο δοκιμών Χέρμαν Βούρστερ να κάνει λόγο για πενιχρή ικανότητα πτήσης, απώλειες στήριξης, περιδινήσεις και ολοκληρωτική αστάθεια.
Ακολούθησαν αρκετές εργασίες πτητικής και εξοπλιστικής βελτίωσής του με κυριότερες ένα νέο ουραίο, συμβατικό αυτή τη φορά, επανασχεδιασμένο κόκπιτ και δύο πυργίσκους με ένα πολυβόλο MG 131 των 13 χιλιοστών στην κάθε πλευρά της ατράκτου, οι οποίοι ρυθμίζονταν με σύστημα τηλεκατεύθυνσης. Ωστόσο, και η απόδοση του δευτέρου πρωτοτύπου δεν ήταν η αναμενόμενη. Συν τοις άλλοις, δεν έλαβαν χώρα όλες οι προγραμματιζόμενες δοκιμές, διότι συνετρίβη μετά από περιδίνηση στις 5 Σεπτεμβρίου 1940, αλλά ο πιλότος εξήλθε σώος. Εν τω μεταξύ, είχαν ήδη κατασκευαστεί άλλα δεκατέσσερα δοκιμαστικά αεροσκάφη μέχρι το Καλοκαίρι του 1940. Αυτά έφεραν ελαφρώς παραλλαγμένα τεχνικά χαρακτηριστικά σε μια προσπάθεια βελτιώσεως των αποκαρδιωτικών επιδόσεων του πρώτου πρωτοτύπου.
Όποιες κρίθηκαν ικανοποιητικές, σε καθένα ξεχωριστά από τα δεκατέσσερα δοκιμαστικά, συμπεριλήφθηκαν στο Me 210A-0, το οποίο ξεκίνησε δοκιμές στα τέλη του 1940. Αυτή η έκδοση έφερε δύο υδρόψυκτους DB-601F, που απέδιδαν 1.350 ίππους, βελτίωση όχι αμελητέα συγκριτικά με τους 910 του DB 601A. Στη Messerschmitt ευελπιστούσαν να έφτανε σε τελική ταχύτητα τα 400 μίλια την ώρα και ανώτατο υψόμετρο τα 30.000 πόδια. Εν αντιθέσει με το Bf 110, το A-0 σχεδιάστηκε με εσωτερική καταπακτή βομβών. Ο οπλισμός του ήταν δύο πυροβόλα MG 151 των 20 χιλιοστών και δύο πολυβόλα MG 17 των 7,92 στο ρύγχος. Δύο ακόμη πολυβόλα MG 131 των 13 χιλιοστών ήταν τοποθετημένα όπισθεν, ενώ είχε δυνατότητα μεταφοράς βομβών συνολικού βάρους 2.200 λιβρών. Νέες σοβαρές απώλειες λόγω ατυχημάτων θα επέφερε και αυτή η σειρά δοκιμών με αποτέλεσμα να προταθεί η ακύρωση της παραγωγής του στις 14 Απριλίου 1942.
Οι ενέργειες για την επίλυση των προβλημάτων δεν σταμάτησαν. Τον Ιούλιο του 1942 ολοκληρώθηκε ένα ακόμη αεροσκάφος με υπεραντωτικές διατάξεις χειλών προσβολής που βελτίωναν σημαντικά την απόδοσή του. Έτσι, η παραγωγή επανεκκίνησε με τη νέα τροποποίηση να εγκαθίσταται εκ των υστέρων σε όλα τα διαθέσιμα Me 210. Πιο συγκεκριμένα, το 1942, 1943 και 1944 κατασκευάστηκαν αντίστοιχα 95, 89 και 74 αεροπλάνα. Πολλά εξ αυτών όμως δεν έφτασαν σε μονάδες, καθότι είχαν αποσυναρμολογηθεί για ανταλλακτικά που θα χρησιμοποιούνταν στο Messerschmitt Me 410 που είχε καλύτερο μέλλον.
Παρά τις όποιες προσπάθειες και βελτιώσεις, το Me 210 κρίθηκε ακατάλληλο προς ενίσχυση μονάδων πρώτης γραμμής. Το καλοκαίρι του 1942 είχε ιδρυθεί μια νέα πειραματική μονάδα για τις δοκιμές του με όλες τις ουσιώδεις τροποποιήσεις. Στην πρώτη του αποστολή πάνω από τη Βρετανία, το Σεπτέμβριο του 1942, δύο αεροπλάνα καταρρίφθηκαν. Στις αρχές του 1943, ένας περιορισμένος αριθμός τους εστάλη σε μονάδες της Βορείου Αφρικής. Ούτε εκεί όμως έπεισε, με αποτέλεσμα να αντικατασταθεί οριστικώς από το Me 410, στα μέσα του 1943.
Το Me 210 ήταν μια από τις κραυγαλέες αποτυχίες της γερμανικής βιομηχανίας, παρά τα 258 που συνολικά παρήχθησαν κατά τη διάρκεια του πολέμου, με τη Messerschmitt να χάνει περίπου 30 εκατομμύρια μάρκα λόγω αυτού. Επίσης είχε σταλεί με υποβρύχιο ένα Me 210Α-2 και στην Ιαπωνία για αξιολόγηση και δοκιμές, αλλά ούτε εκεί έπεισε και έτσι αποφασίστηκε να αφεθεί παντελώς στην τύχη του.
